Trong thời Đại khủng hoảng tại California, hai công nhân di trú - George Milton, một người thông minh nhưng ít học, và Lennie Small, một gã to con, khỏe mạnh nhưng thiểu năng trí tuệ - đang trên đường từ Soledad đến nơi khác của bang. Họ mong ước một ngày được sở hữu mảnh đất của riêng họ. Mơ ước của Lennie chỉ là được cưng nựng các vật nuôi, thú cưng, dù anh luôn vô tình làm chết chúng. Ước mơ này là câu chuyện yêu thích của Lennie, còn Geogre luôn phải kể lại nó cho Lennie nghe. Họ phải rời khỏi Weed, California sau khi Lennie nắm váy của một cô gái trẻ mà không buông ra, khiến họ bị tình nghi tội hiếp dâm.

Sau khi được thuê vào một nông trại, hai người phải đối mặt với Curley, con trai ông chủ, một thanh niên hiếu chiến luôn ghen ghét những ai to xác hơn hắn. Curley bắt đầu nhắm đến Lennie. Cô vợ trẻ đầy hấp dẫn của Curley cũng để mắt đến anh. Tại nông trại, hai người gặp Candy, một lao động già cụt một tay cùng với chú chó trung thành của ông; và cả Slim, một người thồ hàng bằng lừa, thông minh và tử tế, con chó của ông vừa mới đẻ một lứa. Slim cho Lennie và Candy mỗi người một chú cún con, sau khi chú chó già nua của Candy được Carlson hóa kiếp.

Bất chấp hoàn cảnh, giấc mơ của hai thanh niên sẽ thành sự thực khi Candy đề nghị góp 350 dollar, như vậy họ sẽ mua được một nông trại vào cuối tháng, đổi lại ông sẽ được sống cùng họ. Một lần kia, Curley thúc giục rồi đấm Geogre, nhưng Lennie dễ dành chặn và bắt nắm đấm của Curley.

George cảm thấy thư thái hơn bao giờ hết, anh còn bỏ Lennie ở lại trang trại để vào thị trấn với với những lao động khác. Lennie vào chuồng ngựa rồi gặp gỡ và trò chuyện với Crooks, một người đàn ông bị hắt hủi vì anh ta là người da đen. Candy đề nghị cho Crooks cùng vào làm tại nông trại trong tương lai.

Hôm sau, Lennie vô ý làm chết một thú nuôi khi chơi với nó, vợ của Curley mò đến tán tỉnh Lennie. Sau khi biết sở thích vuốt ve động vật của Lennie, cô gái đề nghị anh ta vuốt mái tóc của mình; nhưng rồi cô ta hoảng hốt vật lộn khi Lennie mỗi lúc một mạnh tay. Lennie sợ hãi và mất kiểm soát, anh tìm cách ghìm giữ cô gái và vô tình khiến cô bị gãy cổ. Khi các lao động phát hiện ra thi thể thì họ lập tức lập nhóm tìm kiếm Lennie, đồng thời cảnh sát cũng vào cuộc. Geogre nhớ ra ước mơ của Lennie và tìm đến chỗ hai người hay nói chuyện.

George tìm thấy Lennie, hai người cùng nói về ước mơ chung của họ; nhận ra ước mơ sẽ không bao giờ thành hiện thực và những kẻ truy đuổi Lennie đang đến gần. Geogre an ủi Lennie rồi nhẹ nhàng rút súng bắn vào phía sau Lennie.